Vulvar intraepitelyal neoplazi, vulva derisinin kronik ve premalign bir hastalığıdır. Bu derleme diferansiye ve olağan VIN ayrımını, vulvoskopi tekniğini, cerrahi ve medikal tedavi seçeneklerini kapsıyor.
Bu sayfa hakkında. Aşağıdaki metin sağlık profesyonellerine yönelik bir derlemedir; histopatoloji ve tedavi çalışmalarının sonuçlarını içerir. Buradaki ilaç ve doz bilgileri yayınlanmış çalışmaların aktarımıdır, tedavi önerisi değildir. Vulvada geçmeyen kaşıntı veya lezyon fark ettiyseniz hekime başvurun.
Vulvar intraepitelyal neoplazi (VIN); anormal mitoz, hücresel kalabalıklaşma, pleomorfizm ve nükleer hiperkromatizm ile karakterize epitelyal hücre matürasyonunun kaybıyla giden, vulva derisine dair kronik ve premalign bir hastalıktır. VIN, vulvanın sadece premalign yassı hücreli hastalıklarına (skuamöz hücreli karsinoma in situ, displazi) işaret eder. VIN terminolojisi ilk kez 1981 yılında medikal literatüre girmiştir.
VIN insidansı yaklaşık olarak 1.4/100.000'dir. Tanı anında ortalama yaş 46'dır (21-80). Son yıllarda VIN sıklığında artış ve tanı sırasındaki ortalama yaşta azalma dikkat çekmektedir.
Ağrı ve/veya kaşıntı ile başvuran olgular tüm VIN olgularının yaklaşık %64'ünü oluşturur; en sık rastlanılan semptom kaşıntıdır. Gözle görülür lezyon nedeniyle tıbbi yardım almak isteyen olgular ise yaklaşık %30 civarındadır. Olguların yarısından fazlasında multifokalite saptanacağı akılda tutulmalıdır. VIN'in histopatolojik teyidi zorunludur.
VIN'li kadınlar sıklıkla asemptomatiktir ve VIN varlığı rutin jinekolojik muayene sırasında anlaşılır. Vulva, pelvik muayene sırasında genellikle önemsenmeyen ve hafife alınan bir organdır. Vulvar anatomi, vulvanın normal görünümü ve majör vulvar dermatozlar konusunda çoğu hekim eğitimsizdir; vulvar bozukluklar bu nedenlerle genellikle atlanır ya da tanınmaz.
Kolposkopi, vulvar hastalıkların teşhis ve tedavisinde çok önemli fırsatlar yaratabilen bir işlemdir. VIN tanısında köşe taşı, vulvoskopi (vulva kolposkopisi) sırasında uygulanan vulva biyopsisidir. Kolposkopi yardımıyla vulvanın vizüalize edilmesi, gerekli alanların büyütülmesi ve şüpheli lezyonlardan biyopsi alınması mümkündür. Vulvar bir lezyon tanımlandığında kolposkopi; lezyonun morfolojisini karakterize etmek, lezyonun yaygınlığını belirlemek, ek lezyonları tanımlamak ve gerektiğinde alt genital yolun geri kalan bölümlerini değerlendirmek için ideal bir araçtır.
VIN tanısı maharet isteyen bir iştir. Tanıda gecikmeyi önlemek için şüpheci olunmalı ve şüpheli alanlara vulvar biyopsi işlemi liberal şekilde uygulanmalıdır.
Dorsal litotomi pozisyonu · çıplak gözle inspeksiyon · sulandırılmış lubrikan kullanımı · düşük dereceli büyütme (x6) · %3-5 asetik asit ve 3 dakika bekleme · toluidin mavisi uygulaması ve asetik asit ile yıkama · vajina ile vulva epitelinin birleşim yerine (Hart hattı) özel dikkat · sistematik inceleme · anal kanal incelemesi.
Vestibül · üretral meatus · labia minora · klitoris (prepusyum ve glans) · interlabial sulkus · kıllı bölgeler · perine derisi.
Vulva epitelinin keratinize olması ve vulvar epitelde aktif skuamöz metaplazinin göreceli yokluğu; punktuasyon ve mozaisizm gibi spesifik damar paternlerinin ve epitelyal değişikliklerin izlenme olasılığını minimalize eder. Asetik asit uygulamasını takiben lezyonun renginde, dansitesinde ve yüzey konturunda meydana gelen değişiklikler, serviks epiteli ile karşılaştırıldığında vulvar epitelde daha az belirgindir ve daha az sıklıkta izlenir.
Rutin jinekolojik muayene sırasında vulvanın dikkatlice gözlenmesi hâlen en önemli tanısal teknik olma özelliğini korumaktadır. Multifokal lezyonlar için vulvanın tümü, perine ve perianal alanlar değerlendirilmelidir. Yassı, ülseratif ve papüler lezyonlara göre; yüzeyden kalkık ve düzensiz yüzeyi olan lezyonlarda okült invaziv vulva karsinomu bulunma olasılığı daha yüksektir.
Gizli lezyonların tanımlanmasında asetik asit uygulaması faydalıdır. Lezyonların görülebilir hâle gelebilmesi için vulvaya en az beş dakika süreyle asetik asit uygulanmalıdır; asetik asitle ıslatılmış pamukların arzu edilen süre boyunca vulvaya temas ettirilmesi sonuç almak için etkin bir yöntemdir. Bu işlem sonunda herhangi bir lezyon tanımlandığında biyopsi uygulanmalıdır. Preoperatif vulva biyopsisi ile VIN 2 için tanısal geçerlilik %55.8 (29/52), VIN 3 için ise %88.1 (118/134) olarak bildirilmiştir.
VIN lezyonlarının premenopozal olgularda multifokal, postmenopozal olgularda unifokal olma eğiliminde bulunduğu akılda tutulmalıdır. Bu nedenle multifokal lezyonları atlamamak için vulva kolposkopisi uygulanmalıdır.
Vulvar lezyonların tanımlanmasında bazı yazarlar toluidin mavisi kullanımını tercih ederler. Toluidin mavisinin %1'lik sulu solüsyonu eksternal genital bölgeye uygulanır; kuruduktan 2-3 dakika sonra saha %1-2'lik asetik asit ile yıkanır. Artmış nükleer aktiviteye dair şüpheli alanlar koyu bir şekilde boyanırken normal cilt çok az boya alır ya da hiç boyanmaz.
| Tip | Alt gruplar | HPV ilişkisi |
|---|---|---|
| Andiferansiye VIN (olağan VIN, NOS) | Bazaloid, warty, mixed | HPV ile ilişkili |
| Diferansiye VIN (VIN simplex) | – | HPV ile ilişkisiz |
VIN sınıflaması morfolojik bulgulara dayanır, HPV DNA testine dayanmaz. Bu nedenle "HPV ile ilişkili" terminolojisi aslında geçerli bir terminoloji değildir.
VIN'lerin %75-80'i kılsız sahalarda bulunur; %30-40'ı multifokaldir; %15'inde hem kıllı hem de kılsız alanlar tutulur. Genel kural olarak bir VIN lezyonu introitusa ne kadar yakınsa o denli az pigmentedir. Tüm VIN'ler asetik asit uygulamasını takiben farklı derecede olsa da "acetowhite değişiklik" gösterirler; VIN 3'teki acetowhite değişiklikler VIN 1 ve VIN 2'ye göre daha belirgindir. VIN'lerde en sık rastlanılan kolposkopik vasküler patern punktuasyondur.
İnvaziv potansiyelleri nedeniyle tedaviden önce yüksek gradeli lezyonların tespiti önemlidir. VIN 3'te invazyon potansiyeli; tedavi edilenlerde %3.3, tedavi edilmeyenlerde %9 olarak bildirilmiştir. VIN 3 olgularında spontan regresyon olasılığı %1.2 civarındadır ve immünsüprese olmayan, multifokal hastalığı bulunan 35 yaş altındaki genç kadınlarda spontan regresyon gelişebilir. İnvaziv kansere progrese olana dek geçen ortalama süre 55 aydır (4-216 ay).
İnvaziv hastalığın ekarte edilmesi, semptomların düzeltilmesi ve anatomik görünüm ile fonksiyonun korunması tedavideki temel amaçlardır. Bu yüzden VIN tedavisi, hastanın semptomları ve preoperatif muayene ile elde edilen bilgilerle bireyselleştirilmelidir. Biyopsi sonuçları, lezyon çapı ve multifokal hastalık varlığı tedavinin bireyselleştirilmesinde dikkate alınması gereken hususlardır.
Olağan VIN ile karşılaştırıldığında daha yaşlı kadınlarda görülür ve HPV ile ilişkili değildir. Unifokal ve unisantrik olma eğilimindedir; yassı epitelin bazal hücre tabakasını tutar. Skuamöz hücre hiperplazisi, liken simpleks kronikus ve liken sklerozus (LS) gibi uzun süren semptomatik vulvar dermatozlar sonucunda oluşabilir. İyi diferansiye keratinize yassı hücreli kanserin öncüsüdür.
Skuamöz hücre hiperplazisi ve LS'si olan olgularda vulvanın kolposkopik muayene endikasyonu vardır. Diferansiye VIN bir hücre tipine (matür görünümlü, eozinofilik sitoplazmalı neoplastik skuamöz hücre) atıfta bulunur; nükleer grade'e atıfta bulunmaz. Bu nedenle bazı yazarlar "VIN simplex" terimini tercih ederler. Diferansiye VIN'in invaziv yassı hücreli karsinoma progrese olma oranı, warty-bazaloid VIN'e göre daha yüksektir.
Olağan tiple karşılaştırıldığında diferansiye VIN, tüm VIN lezyonlarının küçük bir bölümünden (%2-5'ten az) sorumludur. Karakteristik olarak postmenopozal kadınlarda (ortalama 67 yaş) oluşur ve LS ile ilişkilidir. Diferansiye VIN izole formda nadiren bulunduğundan, bazı yazarlar bunun komşu vulvar skuamöz hücreli karsinomun bir parçası olduğuna inanırlar. Diferansiye VIN'in invazyon bulgusu olmaksızın bulunduğu hastalar sıklıkla daha önceden vulvar skuamöz hücreli karsinom (SCC) nedeniyle tedavi edilmiştir ve/veya LS hastasıdır. İzole diferansiye VIN'in yüksek malignite potansiyeli olduğuna inanılmaktadır.
HPV, diferansiye VIN'de son derece nadirdir ve oluşumunda rol oynamaz. LS ile yüksek orandaki birlikteliğinden, LS'nin nedensel rolü söz konusu olabilir. Skuamöz hücreli hiperplazi ile diferansiye VIN arasında yakın ilişki mevcuttur; bununla birlikte invaziv vulvar skuamöz hücreli kanserin bir öncülü olup olmadığı hususu hâlen berrak değildir. Atipili skuamöz hücre hiperplazisi karsinogenezde bir basamak olabilir. Bazı yazarlar p53 değişikliklerinin bir rolü olabileceğini öne sürmüş olsalar da, Regauer ve arkadaşları LS'deki p53 ekspresyonunun diferansiye VIN'in bir işaretinden çok iskemik bir strese işaret ettiğini öne sürmüşlerdir.
Histolojik olarak diferansiye VIN, olağan VIN'den daha güç tanınan bir lezyondur ve epitelyal hiperplazi ya da benign bir dermatozla kolaylıkla karıştırılabilir. Diferansiye VIN'in tanınması; nükleer pleomorfizm, diffüz nükleer atipi ile birlikte yaygın yapısal düzensizlik olmaksızın yüksek dereceli hücresel diferansiasyon ile karakterizedir. Diferansiye VIN lezyonlarındaki atipi epitelin bazal ve parabazal tabakasında sınırlıdır; buradaki hücrelerde bol miktarda sitoplazma mevcuttur.
Serpiştirilmiş mitotik figürler bazal sahalarda sıktır ve epidermisin üst seviyelerine uzanabilir. Tipik olarak epidermis kalınlaşmıştır ve parakeratotik yüzey reaksiyonu vardır. Nükleuslar büyüklük yönünden göreceli olarak üniformdur ve kaba taneli kromatin içerirler. Belirgin nükleuslar nedeniyle epitelyal-stromal bileşke üstünde paradoksal matürasyon söz konusudur. Epitelin süperfisyal tabakalarında normal matürasyon söz konusudur ve koilositoz izlenmez. Hücreler arası köprüler tipik olarak çok belirgindir.
Diferansiye VIN, bazal hücre tabakasının hemen üstünde yer alan displastik hücrelerde artmış eozinofilik sitoplazma ile karakterizedir; bu durum prematür diferansiasyon veya keratinizasyon işaretidir. Küçük büyütmede epitelyum eozinofilik görülür, çünkü intrasitoplazmik keratin miktarı fazladır. Bu anormal keratinositler diferansiye VIN'in ayırıcı özelliğidir. Süperfisyel biyopsilerde diferansiye VIN'i erken invaziv vulvar skuamöz hücreli karsinomdan ayırt etmek güçtür.
MIB1 kullanımı, normal vulva epitelini diferansiye VIN'den ayırt etmekte yardımcıdır: diferansiye VIN'deki bazal hücre tabakasının proliferasyon indeksi (MIB1 pozitif hücre oranı) daha yüksektir; normal vulvar epiteldeki bazal hücre tabakası genellikle MIB1 için negatiftir. Zor olgularda diferansiye VIN'i tanımlamada p53 ile immün boyamanın değeri olabilir: bazal hücre tabakasının p53 labeling indeksi sıklıkla %90'dan fazladır ve p53 pozitif hücreler epidermisin daha yüksek seviyelerine uzanım gösterirler (suprabaziler ekstansiyon).
Diferansiye VIN nadiren soliter bir lezyon olarak görülür; daha sıklıkla LS'ye ve/veya invaziv SCC'ye komşu olarak tanımlanır. Gri-beyaz renk değişikliğinin izlendiği yüzeyi sert bir alan olarak izlenebilir, ya da ülseratif kırmızı bir lezyon görünümünde olabilir, eritematöz kırmızı bir lezyon şeklinde de izlenebilir, ya da sınırları belirgin olmayan yüzeyden kalkık beyaz bir plak şeklinde olabilir. Sıklıkla eşlik eden LS bulunduğundan diferansiye VIN'i olağan VIN'den ayırt etmek zordur. Genelde diferansiye VIN'in olağan VIN'e göre daha küçük lezyonlar oluşturduğuna inanılır; Yank ve Hart'ın 12 olguluk serisindeki lezyonların büyüklüğü 0.5-3.5 cm arasında tanımlanmıştır.
Diferansiye VIN, olağan VIN'e göre genellikle daha kapsamlı bir cerrahi yaklaşım gerektirir. Genellikle unifokaldir ve radikal cerrahi eksizyon tercih edilen tedavi şeklidir. Genellikle kıl içermeyen alanlarda sınırlıdır ya da atrofik labia minoraların dış tarafında yer alır ki burada vulvar rekonstrüksiyon uygulanabilir. Tekrarlayan lezyonlar sıktır ve medikal tedavinin yeri yoktur. Daha önceden tedavi edilmiş olguların izlemi, vulvar hastalık konusunda ek eğitimi olan bir dermatolog ya da jinekolog tarafından yapılmalıdır.
Diferansiye VIN, keratinize yassı hücreli karsinom gelişimi ile ilişkilidir; karsinogenezin kesin yolağı henüz tanımlanmamıştır. Diferansiye VIN'in yüksek oranda proliferatif olduğu ve LS ile olağan VIN'e göre invaziv SCC'ye progrese olma eğiliminin daha yüksek olduğu öne sürülmüştür. SCC'lerin önemli bir bölümü diferansiye VIN ile ilişkilidir. Bu nedenle herhangi bir şüpheli alandan biyopsi alınmalıdır.
Daha genç yaştaki kadınlarda görülür. Yüksek riskli HPV tipleri (16, 31, 33) ile ilişkilidir ve multifokal ile multisantrik olma eğilimindedir. Vulvada görülen bazaloid ve verrüköz yassı hücreli karsinomların öncülleridir. Tedavi edilmeyen bazaloid-warty tip VIN'lerin %80'inde invaziv hastalık gelişir; tedavi edilen olgularda bile invaziv kansere progresyon riski %3-4'tür. Bazaloid/warty VIN'ler %50 olguda perianal deriyi ve servikal epiteli tutma eğilimindedir.
Olağan VIN insidansı 100.000 kadın yılında yaklaşık 5 olup tüm dünyada artmaktadır. Birçok ülkede VIN insidansı, invaziv vulva kanseri insidansını geçmiştir. Olağan VIN göreceli olarak genç kadınları, sıklıkla 30 ila 40'lı yaşlarda etkiler. Olguların %60-80'inde sigara kullanımı mevcuttur. Kondilomata, genital herpes öyküsü ve HIV enfeksiyonu, olağan VIN'li genç kadınlarda özellikle sıktır. Transplantasyondan sonra rejeksiyonu engellemek için immünosüpresör kullanımı ya da kronik otoimmün bir hastalığın tedavisi, olağan VIN gelişim riskini artırır.
Olağan VIN insidansındaki artış, HPV prevalansındaki artış ile konkordans gösterir. Olağan VIN'deki artışa rağmen vulvanın yassı hücreli karsinom insidansında bir artış saptanmamıştır. Vulva kanserinde belirgin bir artış olmaksızın olağan VIN insidansındaki artışın ana nedeni, vulvar biyopsi kullanımının liberalleşmesidir; bu sayede geçmişte atlanan birçok VIN lezyonu daha erken tanınabilmektedir. VIN'in daha erken tanı ve tedavisi invaziv SCC gelişimini önleyebilir.
Vulvar gradeleme için iki sistem kullanılmaktadır.
International Society for the Study of Vulvovaginal Disease (ISSVD)'in üç grade sisteminde displazi ile kaplı epitelin miktarına göre lezyonlar alt gruplara ayrılmıştır; bu ayrım CIN lezyonlarına benzerlik gösterir. VIN 1'de epitelin üst üçte ikisinde matürasyon vardır ve süperfisyel hücreler farklı düzeyde ancak genellikle hafif displazi içerirler. VIN 2'de displazi epitelin üçte ikisini kaplar ancak tam kat olarak tutmaz. Tüm epitel tutulduğunda lezyon karsinoma in situ olarak sınıflandırılır ki diğer ismi VIN 3'tür.
2003'te ISSVD, VIN'deki üçlü gradeleme sistemini terk etme kararı aldı; çünkü klinikopatolojik veriler, CIN ve servikal karsinomdan farklı olarak VIN lezyonlarında vulvar karsinoma doğru giden bir süreklilik spektrumunu desteklememekteydi. Ayrıca VIN 1 teriminin tekrar edilebilen bir tanı olmaktan uzak olduğu hususunda konsensüs mevcuttu. VIN 1'in terk edilmesi ve VIN 2 ile VIN 3'ün tek kategoriye indirgenerek basitçe (yüksek grade) VIN adını alması, VIN gradelemesine göre yapılan çalışmalara uygunluk göstermiştir.
Vulvar karsinomun iki farklı tipinin ışığında VIN terminolojisi ISSVD tarafından modifiye edilmiştir: VIN olağan tip ve VIN diferansiye tip. Olağan VIN ise bazaloid ve warty alt gruplarına ayrılmıştır. Warty alt grubu önceleri "Bowen hastalığı" olarak tarif edilmekteydi. Bazaloid VIN daha yaşlı bir hasta grubunda oluşur, daha çok invaziv olma eğilimindedir ve nadiren geriler. Bu iki alt grup tek bir VIN lezyonunda bir arada görülebilir ve karışık özelliklerin bir arada olduğu olgular sıktır. Her iki alt grup yüksek riskli HPV tipleri ile, özellikle HPV 16 ile ilişkilidir.
Birçok jinekolog ve bazı patologlar, CIN lezyonları için kullanılan "high grade" ve "low grade" terimlerinin analoglarını vulvar lezyonlar için de kullanmayı önermişlerdir. 2005'te Medeiros ve arkadaşları Bethesda benzeri bir gradeleme sistemi öne sürmüşlerdir: düşük gradeli vulvar intraepitelyal lezyonlar (LGVIL) ve yüksek gradeli vulvar intraepitelyal lezyonlar (HGVIL).
Vulvar histopatolojiye Bethesda benzeri bir sistem uygulandığında LGVIL kategorisine en uygun düşen lezyon kondiloma aküminatadır ki bu durum malign progresyon için ihmal edilebilir bir risk taşımaktadır ve takip gerektirmez. Vulvanın premalign lezyonlarının böyle yeni bir kategoriye yerleştirilmesi hem uygunsuz hem de gereksizdir. Bethesda benzeri bir gradeleme sistemi yeterli değildir; çünkü bu sistemle olağan VIN ve diferansiye VIN arasında ayrım yapılması mümkün değildir. Diferansiye VIN lezyonları ile olağan VIN arasında malign potansiyel ve klinikopatolojik davranış yönünden kapsamlı farklılıklar bulunduğundan, günümüzde ISSVD sınıflamasının kullanımı önerilmektedir.
1970'lerde zur Hausen, ilk kez servikal kanser gelişimi için önceden düşünüldüğü gibi herpes simpleks değil HPV'nin etiyolojik ajan olabileceği hipotezini öne sürdü. Epidemiyolojik çalışmalar kadar laboratuvar çalışmaları da tüm skuamöz anogenital kanserlerin (servikal, vulvar, vajinal ve anal SCC) etiyolojisinde HPV'nin majör rol oynadığını ortaya koymuştur. İlk kez 1982'de VIN'de HPV-DNA bulunduğu gösterilmiştir.
Sadece yüksek riskli HPV (hr-HPV) alt grupları, temelde HPV 16 ve HPV 18, olağan VIN ya da vulvar SCC'yi indükleyebilir. VIN lezyonlarındaki ortalama HPV pozitivitesi %85'tir; en geniş çalışmada ise HPV pozitifliği oranının %100 olduğu bulunmuştur. VIN'deki HPV yüzdesinin SCC'ye göre daha yüksek olması (SCC'de %30), SCC'nin hem LS ve diferansiye VIN zemininde hem de olağan VIN zemininde gelişmesi ile açıklanabilir.
HPV enfeksiyonunun sebat etmesi, temizlenmesi ve olağan VIN'in gelişiminde immün sistemin önemli rol oynadığı görülmektedir. HIV ile enfekte kadınların HPV ile enfekte olma olasılığı yaklaşık dört kat daha fazladır; HIV ile enfekte kadınlarda olağan VIN prevalansının %0.5-37 arasında seyrettiği bildirilmiştir. Transplantasyonu takiben rejeksiyondan korunmak için immünosüpresyon alan kadınlarda HPV 16 ve HPV 18 tarafından oluşmuş vulva kanseri riski 10-30 kat daha fazladır.
Histopatolojik olarak olağan VIN lezyonlarını tanımak kolaydır. Tipik olarak epidermis kalınlaşmıştır ve yüzeyde hiperkeratotik bir reaksiyon ve/veya süperfisyal hücre tabakalarının çoğunda parakeratoz bu duruma eşlik eder. Karakteristik mikroskopik özellikler; epidermis keratinositlerinde dezorganizasyon, nükleus/sitoplazma oranında artış, nükleer hiperkromazi, nükleer membranlarda düzensizlikler ve epidermisin tüm seviyelerinde çok sayıda mitotik figürlerdir.
Yoğun eozinofilik sitoplazmalı diskeratotik hücreler ve apoptotik hücreleri temsil eden piknotik nükleuslara sıkça rastlanır. Berrak ya da vakuollü sitoplazması olan hücreler piknotik nükleuslar etrafında belirgin halolar oluştururlar ki bu duruma "koilositoz" denir; koilosit sayısı çok fazla olabilir. Multipolar ve anormal mitotik figürler kolaylıkla bulunabilir. Olağan VIN lezyonları karakteristik olarak epitelin üst hücre tabakalarında anöploiddir. Bazaloid paternde yüzey göreceli olarak yassı ve nonpapillamatözdür. Aynı lezyonda warty ve bazaloid paternlerin karışımı sıkça bulunabilir.
Olağan VIN lezyonlarının birçok klinik görüntüsü olabilir. VIN'in anahtar özellikleri, yüzeyden kalkık iyi sınırlı ve asimetrik lezyonların varlığıdır; bunlar sıklıkla beyazımsı ya da eritematöz plaklar oluştururlar. En sık etkilenen alanlar labia majora, labia minora ve posterior forşettir. Diğer daha az etkilenmiş alanlar klitoris, mons pubis, perineal ve perianal sahalardır.
Vulvanın multifokal tutulumu olguların %40'ından fazlasında meydana gelir. Multisantrik intraepitelyal ya da invaziv skuamöz neoplazi serviks, vajina ya da anüste sıktır. Multisantrisite, olağan VIN olgularının yaklaşık %25-66'sında bulunur. Olağan VIN'in multisentrik olması yaşla ilişkilidir: 20-24 yaşlarındaki kadınlarda %59 olan multisantrisite oranı, 50 yaşından büyük olgularda %10'a düşmektedir. Multisentrik olağan VIN, unisentrik olağan VIN'e göre daha fazla HPV pozitiftir. VIN ve CIN'in sıklıkla birlikte olması, muayene sırasında mutlaka bir smear alınmasını gerekli kılar.
En sık yakınma pruritustur ve olguların yaklaşık %60'ında bulunur. Diğer semptomlar arasında ağrı, ülserasyon ve dizüri sayılabilir. Önemli oranda hastada spesifik yakınmalar mevcut değildir; bu olguların yaklaşık %22'sinde tek yakınma, kendi kendini muayene sırasında vulvar bölgede anormallik saptanmasıdır.
Olağan VIN'in tedavisi için birçok seçenek mevcuttur ve cerrahinin rolü büyüktür. Özel bir durum için çok sayıda tedavi seçeneği varsa, bu durum önerilen tedavilerin hiçbirinin sorunu mükemmel şekilde çözmediğine işaret eder.
Olağan VIN'in tedaviden sonra yüksek rekürrens riski olan kronik bir deri bozukluğu olduğu düşünülür ve invaziv vulvar kansere progresyon riski söz konusudur. Tüm şüpheli ve/veya semptomatik lezyonlarda standart tedavi lezyonun çıkarılmasıdır. Olağan VIN'in nüksetmeye meyilli karakteri nedeniyle genç kadınlar, uzun süreli takip gerektiren tekrarlayan tedavilere maruz kalma riskini taşırlar; sonuçta psikoseksüel morbidite gelişebilir. Bu durum, alternatif tedavi seçeneklerine gerek duyulmasına neden olmuştur.
Geçmişte olağan VIN için ekstansif cerrahi uygulanırdı. 1970'lerde birçok yazar olağan VIN tedavisinde vulvektominin fazladan tedavi olduğunu vurguladı. Daha sınırlı bir cerrahinin lehine olan nedenler arasında hastalığın biyolojik davranışı hakkında bilgi eksikliği olması, hastalığın rekürren bir karakterinin olması ve genç kadınlarda artan bir insidansı olan bir hastalıkta sekel bırakan bir tedavinin uygulanması sayılabilir.
1984'te Walentt ve arkadaşları, radikal vulvektomi yerine geniş lokal eksizyon kullanıldığında rekürrens oranının arttığını ve nüks için en belirgin prediktörün "pozitif cerrahi sınır mevcudiyeti" olduğunu bildirdiler. Bu gözlem nedeniyle yeniden ekstansif cerrahiye yönelme meydana geldi. Son çalışmalarda ise cerrahi sınır pozitifliğinin invaziv hastalığın gelişimi için prediktif değeri olmadığı bildirilmektedir. Bu nedenle geniş lokal eksizyon ile gözle görülebilen tüm lezyonların çıkartılması günümüzde tercih edilen cerrahi tekniktir.
Vulvar lazer cerrahisi, vulvar doku üzerindeki düşük termal etkisi nedeniyle özellikle olağan VIN için uygun tedavi olarak görüldü ve 10 yıldan daha fazla bir süre önce kullanıma girdi. Lazer eksizyon, hem cerrahi eksizyonun (yüksek kür oranı ve doğru tanı) hem de lazer vaporizasyonun (kozmetik ve fonksiyonel sonuçlar) avantajlarını kombine eder.
Lazer vaporizasyon destrüktif bir tekniktir ve tedavi edilen dokuyu yok etme dezavantajına sahiptir; bu durumda histolojik değerlendirme olasılığı ortadan kalkar. Lazer eksizyon ve vaporizasyonda, işlemin sonunda tedavi edilen alanlar %5 asetik asit ile yıkanarak geride rezidü lezyon bırakılmadığından emin olunmalıdır. Lazer vaporizasyon tedavisinden önce invaziv hastalığın dışlanması şarttır. Her iki tedavi de lokal anestezi ile uygulanabilir; çünkü geniş bir alanın tedavisi ağrılıdır.
LEEP, lazer vaporizasyona bir alternatif olabilir; bu sayede patolojik spesimen elde edilmesi avantajı söz konusudur. CIN tedavisinde LEEP'in yaygın kullanımı ile ilgili geniş bir deneyim mevcuttur.
Birçok çalışmada cerrahi teknikler kıyaslanmıştır. Olağan VIN'in cerrahi ile tedavi edildiği 1921 olgudaki nüks ve progresyon oranları değerlendirilmiş; nüks oranları birbirine benzer bulunmuş ve toplam nüks oranı yaklaşık %20 olarak saptanmıştır.
Medikal tedavi ile histolojik değerlendirme için bir spesimen elde edilemediğinden okült invazyon atlanabilir. Bu nedenle vulvanın haritalanması önemlidir; invaziv hastalığı atlamamak için herhangi bir tedaviye başlamadan önce vulva haritası çıkarılmalıdır.
Aşağıdaki ajanlar ve uygulama şemaları, yayınlanmış klinik çalışmaların sonuçlarının aktarımıdır. Tedavi önerisi değildir ve hekim değerlendirmesi olmadan uygulanmamalıdır.
5-Fluorourasil topikal olarak kullanılan kemoterapötik bir ajandır. 1985'te Sillman ve arkadaşları alt genital yol intraepitelyal neoplazilerinde 5-FU kullanımı ile ilgili bir rapor yayınladılar. O zamana dek olağan VIN 3'ü olan 68 olgu 5-FU ile tedavi edilmişti: 23 olguda remisyon, 5 olguda düzelme saptandı, 40 hasta tedaviye yanıt vermedi. Ağrı ve yanma, 5-FU tedavi süresini sıklıkla kısıtlayan faktörlerdir. Diğer çalışmalarda ise 5-FU'nun kötü tolere edildiği ve benzer sonuçlar verdiği gösterildi. Ciddi yan etkiler ve yüksek başarısızlık oranları nedeniyle topikal 5-FU'nun olağan VIN'in güncel tedavisinde yeri yoktur.
İmiquimod bir imidazoquinoline amindir ve immün yanıt düzenleyicisi olarak sınıflandırılır. Genital siğillerin tedavisinde, lezyonların temizlenmesi ve düşük nüks oranları ile kanıtlanmış bir etkinliği mevcuttur.
Yüksek grade CIN'e analog olan VIN'de mikroçevrede proinflamatuar Th-1 sitokinler tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) ve IFN-γ'nın azalmış ekspresyonu söz konusudur. İmiquimod makrofajları aktive eder, bu sayede proinflamatuar sitokinlerin salınımını uyarır. Bu durum sonuçta Th-1 adaptif immün yanıtın IFN-γ salınımına yol açmasına neden olur; bu yolla hücresel immünite aktive olur. Viral replikasyonun inhibe edilmesi ile imiquimod olağan VIN'in nedeni üzerine odaklanır ve vulvanın anatomi ile fonksiyonu korunur.
Birçok çalışmada olağan VIN lezyonlarında imiquimodun etkisi değerlendirilmiştir; bununla birlikte iki çalışma dışındaki tüm çalışmalar küçük, kontrolsüz ve çeşitli takip sürelerindedir. Tekrarlayan uygulamalardan sonra olağan VIN'i olan birçok hastada irritasyon, yanma, kaşınma ve/veya ülser gelişimi gibi yan etkiler ortaya çıkmıştır; yan etkiler nedeniyle birçok hasta imiquimod tedavisini bırakmıştır. Yanıtlara 6-30 haftalık tedaviden sonra ulaşılmaktadır.
Kontrollü çalışmalarda 110 olgudaki tedavi sonuçları bildirilmiştir: tam yanıt oranı %47, parsiyel yanıt oranı %20'dir. Olguların %23'ünde tedavi başarısızdır ve %20 olguda nüksler bulunur; iki olguda invaziv karsinoma progresyon söz konusudur. İki randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma (32 ve 52 hasta) kurgulanmıştır. Mathiesen ve arkadaşlarının çalışmasında olguların %81'inde tam remisyon ve %10 olguda parsiyel remisyon saptanmıştır.
Plasebo kontrollü, çift kör, randomize bir çalışmada grade 2-3 VIN'i bulunan 52 kadın 16 hafta boyunca topikal imiquimod ya da plasebo grubuna randomize edilerek 12 ay boyunca takip edilmişlerdir. Yirmi hafta sonunda imiquimod grubunda lezyon büyüklüğünde %25'ten fazla küçülme olan olgu oranı 21/26 (%81) olarak belirlenmiş ve HPV klirens oranı %58 olarak bulunmuştur. Yirminci haftada 9 olguda (%35) tam yanıt meydana gelmiş ve bu hastalar 12 ay boyunca hastalıksız kalmıştır. Parsiyel yanıt oranı 12/26 (%46) olarak bildirilmiştir. Sonuç olarak topikal imiquimod kullanımının VIN tedavisinde etkin olduğu sonucuna varılmıştır.
İmiquimod, histolojik regresyon ve viral klirensle belirgin bir şekilde birliktelik gösterir. Kaşınma ve ağrının plasebo grubu ile kıyaslandığında belirgin şekilde azaldığı saptanmıştır. İmiquimod ile tedavi edilen hastaların takip süreleri hâlen kısadır; uzun dönem etkileri hâlen bilinmemektedir. İmiquimod ile sonuçlar ümit verici olsa da uzun dönem etkilerinin berrak olmaması düşündürücüdür. Yan etkileri düşünüldüğünde bu ajanın kullanımının uyumlu, bilinçli ve motive olgular ile sınırlandırılması gerekliliği söylenebilir.
Cidofovir, HPV'yi de içeren geniş bir DNA virüs grubuna karşı potent antiviral aktivitesi olan bir deoksisitidin monofosfat analoğudur. AIDS'li olgularda gelişen sitomegalovirüs retinitinin tedavisinde ruhsatlıdır. HPV ile ilişkili hastalıktaki etkisi, HPV ile enfekte hücrelerde apoptozisi indüklemesi sonucunda oluşabilir. Cidofovir, in vitro ortamda E6 ve E7 ekspresyonunu azaltarak p53 ve pRB tümör süpresör proteinlerinin birikimine izin verir.
Olağan VIN olgularında cidofovir kullanımı ile ilgili bir çalışma yayımlanmıştır: 10 olağan VIN olgusu cidofovir ile tedavi edilmiş, dört olguda tam, üç olguda parsiyel yanıt saptanmıştır. Bir olguda parsiyel yanıtı takiben rezidü lezyonda invaziv hastalık geliştiği bildirilmiştir. Lokal yan etkiler etkilenen mukozanın ülserasyonu ile sınırlıdır; çevredeki dokuda herhangi bir etki izlenmemektedir. Cidofovir'in olağan VIN lezyonları tedavisindeki yerini araştıran daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Davidson ve arkadaşları, olağan VIN lezyonları olan olgulardaki immün yanıtları sağlıklı gönüllülerdeki immün cevapla kıyaslamışlardır. HPV 16 pozitif olağan VIN lezyonları bulunan olgularda hem antikor hem de L1 proteinine karşı T hücre yanıtları stimüle edilmiştir; ancak bu durum lezyonların temizlenmesi için yeterli değildir. E2-spesifik T hücre yanıtları nadirdir ve olasıdır ki bunların eksikliği olağan VIN lezyonlarının persistansına neden olur.
Olağan VIN lezyonları bulunan olgularda T hücre aracılı immüniteyi artırmak için terapötik aşılama çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalardan elde edilen sonuçlarda sadece 1/85 olguda tam yanıt, 23/85 olguda parsiyel yanıt ve 4 olguda progresyon saptanmıştır. Aşılama sonrası viral yük azalmıştır, ancak aşılamadan önce ve sonra aynı HPV subtipleri tespit edilmiştir. Olguların çoğunda olağan VIN lezyonunun grade'i değişmemiştir. Üç randomize çalışmanın kombine analizi sonucunda tüm yüksek gradeli VIN'lerde lezyon büyüklüğünde %49 oranında azalma saptanmıştır. HPV-DNA pozitif kadınlarda HPV 16/18 aşılaması virüsün klirensini ivmelendirmemektedir ve yaygın enfeksiyonun tedavisinde kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalarda yüksek etkinlik göstermiş terapötik HPV aşısı henüz günümüzde mevcut değildir.
Fotodinamik tedavi, tümörü lokalize eden bir fotosensitizer ile uygun dalga boyundaki bir ışık arasındaki etkileşimi kullanarak moleküler düzeyde oksijenle indüklenen hücre ölümüne neden olur. Topikal 5-aminolevulinik asit (ALA) bazlı PDT özellikle çekicidir; çünkü bu ilaç hızla büyüyen hücrelerde protoporfirin IX'a dönüşme ile aktive olmakta, bu şekilde çevredeki normal dokulardaki hasar minimal olmaktadır.
Olağan VIN olgularında PDT'nin etkinliği ve emniyeti beş çalışmada değerlendirilmiştir; PDT ile tedavi edilen 100 olgu bildirilmiştir ve tam yanıt oranı %40'tır. Tam yanıt elde edilemeyen olgularda semptomlarda gerileme saptanmıştır. Küçük unifokal lezyonlar PDT'ye en çok yanıtlıdır ve multifokal olağan VIN lezyonlarının tedavisi güçtür. PDT'ye yanıtlı olağan VIN lezyonları ile karşılaştırıldığında, PDT'ye yanıt vermeyen olağan VIN lezyonlarında saptanabilen HPV bulunması olasılığı daha yüksektir. Genel olarak tedavi iyi tolere edilir ve nedbe dokusu oluşmaksızın mükemmel doku korunması söz konusudur.
Cerrahi tekniklerle karşılaştırıldığında PDT, lazer vaporizasyon ya da lokal eksizyona eşdeğer etkinlikte görünmektedir. PDT ülser ya da skar oluşumuna neden olmaz ve iyileşme zamanı lazer vaporizasyonuna göre oldukça kısadır. PDT küçük, unifokal lezyonlar için uygun bir tedavi şeklidir; ancak bu lezyonların cerrahi olarak çıkarılması da kolaydır. Teknik ümit vericidir, ancak olağan VIN lezyonlarındaki etkinliğin teyit edilmesi, optimal ışık dozunun saptanması ve HPV üzerindeki etkilerinin araştırılması için daha geniş çalışmalara gereksinim vardır.
Genel olarak olağan VIN'in malign potansiyelinin diferansiye VIN'e göre daha düşük olduğu düşünülür. Bu düşünce temel olarak tedavi edilen olgulardaki malign progresyona dayandırılır.
Farklı primer tedavilerden sonra invazyon oranları %1.4-20 arasında değişmektedir. van Seters ve arkadaşlarının metaanalizinde primer tedaviyi takiben olguların %3.3'ünde (108/3322) vulvar karsinom gelişmiştir. Jones ve arkadaşlarının çalışmasındaki progresyon oranı ise %4.2'dir (17/405). Olağan VIN'in malign transformasyon oranları, tedavi edilmiş CIN lezyonlarına göre daha yüksektir.
Tedavi edilmemiş VIN 3 lezyonlarındaki malign potansiyelle ilgili ilk çalışmada malign transformasyon oranı 7/8 olarak bildirilmiştir. Bununla birlikte yukarıda bahsedilen metaanalizde tedavi edilmemiş olağan VIN olgularında vulvar karsinom geliştirme oranı %9'dur (8/88). Jones ve arkadaşları olağan VIN'in tedavisinden önce %15.8 (10/63) olgunun invaziv hastalık geliştirdiğini bildirmişlerdir. İleri yaş, yüzeyden kalkık lezyonlar, radyoterapi ve immün sistemin baskılandığı durumlar olağan VIN'in progresyonu için bilinen risk faktörleridir. Uni veya multifokalite arasında progresyon oranı yönünden farklılık bulunamamıştır.
Olağan VIN tedavisini takiben invaziv vulva kanseri geliştiren kadınlarda iki farklı patern bulunmuştur. Bir grupta invazyon tedaviyi takiben 7 yıl içinde (ortanca 2.4 yıl) meydana gelmiştir; bu olguların yakın muayenesi, olağan VIN'in yetersiz tedavisinin progresyona yol açtığına işaret etmektedir. Bu olgularda invazyon, önceki tedavinin gerçekleştirildiği tarafta ve/veya cerrahi sınır pozitifliği bulunan olgularda meydana gelmiştir.
İkinci grupta ise olağan VIN'in tedavisinden çok uzun süre sonra (ortanca süre 13.8 yıl) invazyon oluşmuştur. Bu olguların tümünde karsinom, daha önceden tedavi edilmiş olağan VIN lezyonlarından belli uzaklıkta gelişmiştir ki bu durum "de novo" tümörlere işaret etmektedir. Bu geç oluşan kanserler, HPV ile indüklenen risk sahalarında oluşan lezyonları temsil etmektedirler.
İnvaziv karsinoma progresyonunun tersine, olağan VIN'in spontan regresyonu 15-27 yaş arasındaki 14 olguda tarif edilmiştir; tüm kadınlarda multifokal pigmente lezyonlar tanımlanmıştır. van Seters ve arkadaşlarının derlemesinde olguların %1.2'sinde spontan regresyon olduğu ve bu olguların tamamının 35 yaştan küçük olduğu bildirilmiştir. Gebe olan 17 kadında regresyon, doğumun gerçekleşmesiyle ilişkilidir. İmmünsüpresör kullanımının kesilmesi olağan VIN'in spontan regresyonu ile sonuçlanır. Klinik deneyimlere göre sigara kullanımının bırakılması da olağan VIN'in belirti ve bulgularında iyileşme sağlamaktadır.
Olağan VIN'in nüksetmeye yatkın doğası, hastalığın doğal kontrolünde immün ve viral faktörler arasında devam eden bir savaşı temsil etmektedir. Olağan VIN lezyonlarındaki nüks oranları, geniş cerrahi uygulamaları takiben de sıktır.
Birçok çalışmada cerrahi sınırların durumunun nüks oranları üzerinde etkili olduğu bildirilmiştir. Uygulanan cerrahi operasyonun tipinden bağımsız olmak üzere cerrahi sınırlar sıklıkla pozitiftir. İki geniş derlemeye göre, cerrahi sınırların pozitif bulunduğu olgulara kıyasla cerrahi sınırların negatif bulunduğu olgularda nüksler daha azdır. Diğer iki çalışmada ise cerrahi sınırların nüks için risk faktörü olduğu teyit edilememiştir.
Pozitif cerrahi sınırların varlığı invaziv karsinom gelişimini nadiren predikte eder; bu nedenle vulvektomi yerine lokal eksizyonun uygulanabileceği bildirilmiştir. Primer kapsamlı cerrahiye göre birbirini takip eden lokal rezeksiyonlar ile vulvanın fonksiyonu ve anatomisi daha iyi korunabilir. van Seters'in düşüncesine göre cerrahi sınırların negatifliğini sağlamak için eksizyonun büyüklüğü genişletilmemelidir.
Rekürrens ile ilişkili diğer faktörler; HIV pozitifliği, immünosüpresör kullanımı ve multifokal lezyonlardır. p53 gen mutasyonu olağan VIN patogenezinde rol oynayabilir; bu durum yüksek riskli HPV enfeksiyonundan bağımsızdır ve vulvar karsinoma progresyon ya da rekürrensi predikte edebilir. Cerrahi sınırların durumundan bağımsız olmak üzere, rekürrenslerin çoğu genellikle takip süresinin ilk üç yılında meydana gelir; bu durum hastaların yakın takip edilmesi gerekliliğine işaret eder.
Semptomların gerilemesi yönünden sadece unifokal olağan VIN lezyonları bulunan olgular, etkilenen derinin geniş şekilde çıkartılmasından fayda görmüşlerdir. Geniş cerrahi rezeksiyon uygulanan diğer olgularda nüks meydana gelmiştir. Tersine, uzun süreli takibe rağmen sınırlı cerrahi uygulanan olguların %75'inin tedaviden fayda gördüğü izlenmiştir. Geniş cerrahi rezeksiyon uygulanan olgularda semptomların geri dönmesi her zaman olağan VIN ya da skar oluşumuna bağlı değildir; aynı zamanda cerrahinin getirdiği psikolojik ve seksüel stresle de ilişkilidir.
Olağan VIN lezyonları için en iyi tedavi şekli korunmadır. Sağlıklı bireylerin etiyolojik ajana karşı profilaktik aşılanması hastalığa karşı korunma sağlar; ancak aşılamanın da bazı riskleri vardır ve popülasyonun belli bir bölümünün aşılanması için geniş programların uygulanması gereklidir.
Serviks kanseri ve servikal kanser prekürsörlerinden korunmak için geliştirilen profilaktik HPV aşılarının olağan VIN'den ve vulvar SCC'den korunmakta rolü olup olmadığı konusu araştırılmaktadır. Preliminer sonuçlar ümit veren bir etkinliğe işaret etmektedir: Paavonen ve arkadaşları kuadrivalan HPV aşısının, immünizasyonu takip eden en az 2 yıl süreyle VAIN ve olağan VIN gelişiminden korunma sağladığını bildirmişlerdir.
Ortanca takip süresinin üç yıl olduğu 3 randomize klinik çalışmanın kombinasyonu; ilk aşılama sırasında naif olan popülasyonda HPV 16 ve HPV 18 ile ilişkili olağan VIN'den korunmada aşının %97 etkin olduğunu, aşılama rejimini tamamlayan naif popülasyonda etkinliğin %100'e çıktığını göstermiştir. Aşılamadan önce HPV 16 ya da HPV 18 enfeksiyonu geçirmiş veya HPV ile ilişkili vulvar hastalığı bulunan olgularda aşının etkinliği %71 olarak bulunmuştur.
Tüm vulvar SCC'lerin yaklaşık %30'u ve olağan VIN lezyonlarının %94'ü HPV ile enfeksiyon sonucunda meydana gelir. HPV pozitif tümörlerin çoğunda HPV 16 ve/veya HPV 18 bulunur. Vulvar SCC insidansı genç kadınlarda artış gösterse de hâlen nadir bir neoplazmdır. CIN için ümit verici sonuçlar olağan VIN için de geçerli olduğundan, HPV ile indüklenen VIN lezyonlarının geniş bir bölümünden HPV 16 ve HPV 18'e karşı aşılama ile korunmak mümkün olacaktır. Kızları HPV ile enfeksiyon oluşmadan aşılamak önemlidir; aşı ilk cinsel temastan önce uygulanmalıdır.
Diferansiye VIN sıklıkla liken sklerozus zemininde gelişir ve tedavide vulvar invaziv SCC'ye progresyondan korunmak için cerrahi uygulanmalıdır.
Olağan VIN'in insidansı son yıllarda artmakta, genç kadınları etkilemekte ve rekürren bir karakter göstermektedir; bu nedenlerle son yıllarda olağan VIN'e olan ilgi artmaktadır. Olağan VIN, %90 olguda HPV 16 ve HPV 18 ile meydana gelen HPV enfeksiyonu ile ilişkilidir. Geçmişte bu durum için vulvektomi kullanılmış olsa da, günümüzde lezyonların lokal eksizyonu kabul gören tedavi şeklidir.
Cerrahinin rolünü sınırlamak için birçok medikal tedavi yöntemi önerilmiştir. İmiquimod ile ümit veren sonuçlar elde edilse de preliminer sonuçları teyit etmek için daha çok sayıda randomize çalışma gereklidir. HPV naif kadınlardaki HPV aşılama çalışmasının ilk sonuçları ümit vericidir: aşılama ile vulvar kanserlerin yaklaşık üçte birinden ve olağan VIN lezyonlarının çoğundan korunmak mümkün görünmektedir.
Geçmeyen kaşıntı, beyaz veya kırmızı plaklar ile yüzeyden kabarık lezyonlar vulvoskopi ile büyütülerek incelenir ve gerekirse biyopsi alınır.
Bu sayfadaki içerikler yalnızca genel bilgilendirme amaçlıdır ve hekim muayenesinin yerine geçmez. Metinde yer alan ilaç ve uygulama bilgileri yayınlanmış çalışmaların aktarımıdır; tedavi önerisi değildir. Tanı ve tedavi kararları kişiye özel değerlendirme sonrasında verilir.
